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新聞網(wǎng)訊 近日，青島大學(xué)腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究院在《自然·通訊》(Nature Communications)期刊上發(fā)表了題為“Nucleus-translocated glucokinase functions as a protein kinase to phosphorylate TAZ and promote tumour growth”的研究論文，報(bào)道了缺氧條件下，腫瘤細(xì)胞中的葡萄糖激酶(GCK)發(fā)生核轉(zhuǎn)位，在細(xì)胞核中通過(guò)磷酸化激活Hippo通路關(guān)鍵效應(yīng)分子TAZ，從而驅(qū)動(dòng)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。該研究發(fā)現(xiàn)了代謝酶GCK具有蛋白激酶的功能，揭示了腫瘤適應(yīng)不利環(huán)境快速生長(zhǎng)的重要分子機(jī)制。

研究人員發(fā)現(xiàn)，在缺氧環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞中的酪蛋白激酶2(CK2)會(huì)磷酸化GCK的第398位絲氨酸，磷酸化的GCK暴露出其核定位信號(hào)序列，并與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白importin α1結(jié)合轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)。令人意外的是，傳統(tǒng)認(rèn)知中發(fā)揮糖代謝功能的GCK在核內(nèi)展現(xiàn)出全新的“非經(jīng)典”功能——作為蛋白激酶直接磷酸化轉(zhuǎn)錄共激活因子TAZ的第346位蘇氨酸。磷酸化的TAZ結(jié)合肽酰脯氨酰異構(gòu)酶PIN1，引起自身構(gòu)象的改變，這阻止了泛素連接酶β-TrCP對(duì)TAZ的識(shí)別，從而抑制了TAZ的降解。穩(wěn)定的TAZ隨后與轉(zhuǎn)錄因子TEAD形成復(fù)合物，激活細(xì)胞增殖和存活等基因的表達(dá)，最終促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的快速生長(zhǎng)。這一發(fā)現(xiàn)首次揭示了代謝酶GCK在缺氧條件下通過(guò)對(duì)Hippo通路的直接調(diào)控促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的重要作用。該研究闡明了GCK作為代謝酶的非代謝酶功能以及“代謝酶-蛋白激酶”角色轉(zhuǎn)換的分子開(kāi)關(guān)機(jī)制，為腫瘤治療策略的制定提供了新思路。

青島大學(xué)為該文第一完成和通訊單位。腫瘤研究院的趙高翔博士為文章第一作者，呂志民教授、方靖教授和邱文生教授為論文的通訊作者。該研究得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃重點(diǎn)項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金、山東省自然科學(xué)基金以及青島市高層次人才計(jì)劃的資助。