新聞網(wǎng)訊 近日，藥學(xué)院王克威教授團(tuán)隊(duì)在“老”天然產(chǎn)物新降脂功能發(fā)現(xiàn)及其作用機(jī)制研究方面取得重要進(jìn)展。研究成果以“Natural Polyketide Enterocin Inhibits ASGR1 to Enhance Cholesterol Efflux and Regulate Hepatic Lipid Metabolism”為題，發(fā)表于代謝領(lǐng)域雜志 Metabolism-Clinical and Experimental（中國(guó)科學(xué)院一區(qū)Top，IF=11.9）。藥學(xué)院2023級(jí)碩士研究生劉妍、2022級(jí)碩士研究生逄佳豪和馬曼茹為論文共同第一作者，藥學(xué)院王李梅、李剛副教授為共同通訊作者，青島大學(xué)藥學(xué)院為論文第一完成單位和通訊單位。該工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金及山東省自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助。
天然聚酮化合物enterocin于1976年首次從鏈霉菌中分離獲得，其分子結(jié)構(gòu)獨(dú)特，擁有高度氧化的三環(huán)籠狀骨架，并連接有α-吡喃酮和芐基結(jié)構(gòu)單元，自發(fā)現(xiàn)以來(lái)一直備受關(guān)注。近年來(lái)，圍繞其絕對(duì)構(gòu)型、穩(wěn)定性機(jī)制、生物合成與全合成的研究已陸續(xù)見(jiàn)刊報(bào)道。然而，關(guān)于enterocin生物活性的報(bào)道多限于弱至中等的抗菌、細(xì)胞毒性、除草以及對(duì)β-淀粉樣蛋白纖維化的等作用，其是否具備可臨床轉(zhuǎn)化的藥理功能，至今未見(jiàn)明確闡明。
研究團(tuán)隊(duì)立足青島特色海洋微生物資源，基于膽固醇外排活性篩選模型，發(fā)現(xiàn)一株海洋鏈霉菌Streptomycessp. FXY-T25粗提物具有顯著活性。通過(guò)代謝組學(xué)分析、活性追蹤、分離鑒定和作用機(jī)制等研究，明確活性成分為天然產(chǎn)物enterocin。本研究首次系統(tǒng)闡明了enterocin通過(guò)靶向肝臟特異性受體ASGR1發(fā)揮降脂作用的分子機(jī)制：enterocin直接與ASGR1結(jié)合，誘導(dǎo)其通過(guò)泛素-蛋白酶體途徑降解，進(jìn)而激活A(yù)MPKα-LXRα信號(hào)通路，上調(diào)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ABCA1/G1/G5/G8的表達(dá)，從而促進(jìn)膽固醇外排并改善肝臟脂質(zhì)代謝紊亂。
特別值得關(guān)注的是，天然產(chǎn)物enterocin在高脂飲食動(dòng)物模型中展現(xiàn)出卓越的降脂活性：多項(xiàng)核心指標(biāo)顯著優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照藥阿托伐他汀，部分指標(biāo)與之相當(dāng)，且未表現(xiàn)出明顯毒性。該研究工作不僅為開(kāi)發(fā)新型降膽固醇藥物提供了理論依據(jù)和候選分子，也首次揭示了“老”天然產(chǎn)物enterocin在調(diào)節(jié)脂代謝方面的獨(dú)特機(jī)制與治療潛力，為高膽固醇血癥及代謝相關(guān)脂肪性肝病的防治提供了全新策略，具有顯著的科學(xué)研究?jī)r(jià)值與臨床轉(zhuǎn)化前景。相關(guān)成果也已申請(qǐng)國(guó)家發(fā)明專(zhuān)利。
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